​早诊早治新思路，避免HLH细胞因子“大混战”

仅供医学专业人士阅读参考

用好细胞因子，助力HLH诊疗。

细胞因子风暴是危及生命的全身炎症综合征，涉及循环细胞因子水平升高和免疫细胞过度活化，可由各种疗法、病原体、癌症、自身免疫性疾病和单基因疾病触发，通常表现为循环中细胞因子水平升高、急性全身炎症症状和继发性器官功能障碍^[1]。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一组以细胞因子风暴为特征的疾病，它是一种罕见的、危及生命的免疫过度激活状态^[2]。

为了进一步了解细胞因子在HLH诊疗中的应用，“医学界”特邀请浙江大学医学院附属儿童医院汤永民教授为我们介绍细胞因子在HLH诊疗的应用思路以及在其中取得的最新突破。

审批号：NP-19205，有效期至：2022年11月10日

细胞因子风暴是HLH的核心发病机制

HLH的发病机制与自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的穿孔素依赖的细胞毒作用缺陷有关，导致T淋巴细胞和巨噬细胞的过度增殖和活化、细胞因子大量释放（俗称细胞因子风暴）。

正常情况下，NK细胞和CTL细胞通过免疫接触方式释放细胞毒性颗粒杀死靶细胞或被病毒感染的靶细胞，穿孔素包含在细胞毒性颗粒中，一旦颗粒内容物被NK细胞或细胞毒性T淋巴细胞释放出来，穿孔素就会在靶细胞表面聚化并产生孔隙，使细胞毒性颗粒内容物（颗粒酶和其他蛋白酶）进入靶细胞内，从而诱导靶细胞死亡。

但是在HLH患者中，在PRF1、UNCl3D、STX11、STXBP2等基因的突变、免疫缺陷及感染、恶性肿瘤和风湿性疾病等触发因素的影响下，导致细胞毒性颗粒释放受阻，细胞毒作用功能受损，抗原清除障碍，T细胞与靶细胞结合并持续产生细胞因子，如γ-干扰素（IFN-γ），而IFN-γ的过表达是炎症细胞因子致命性失控释放的关键，大量IFN-γ的产生持续刺激巨噬细胞和组织细胞过度活化并释放大量炎性细胞因子，包括IL-12、IL-1、IL-6、IL-10、IL-18和TNF-α等，导致持续性的高炎症反应（细胞因子风暴）和浸润性器官损伤^[3]。

细胞因子助力HLH诊疗

既然细胞因子在HLH的发病中有着如此地位，那么在诊疗中，细胞因子必然能够发挥重要作用。我们将从临床症状、早期诊断、鉴别诊断和预后这四个方面出发，详看细胞因子在HLH诊疗中的应用。

细胞因子与HLH临床症状相关

一项旨在调查细胞因子与HLH各种表现之间的关联的回顾性研究，纳入105例HLH患者。研究结果显示，在大多数患者中发现白细胞介素(IL)-6、IL-10和IFN-γ 中度或显著升高。而根据细胞因子水平将患者分为两组，高IFN-γ患者的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、胆红素、乳酸脱氢酶（LDH）、甘油三酯和纤维蛋白原水平较高，而高IL-10患者的血红蛋白和血小板计数较低。

可见高细胞因子血症与HLH器官损伤相关，IFN-γ可能导致肝损伤和凝血疾病，而IL-10可能导致血细胞减少，与骨髓抑制相关^[4]。

细胞因子可用于HLH早期诊断，且准确性高

一项旨在确定包括IFN-γ、IL-10和IL-6在内的特定细胞因子对发热儿童HLH诊断准确性的前瞻性研究，2005年10月至2010年8月共纳入756例就诊于浙江大学儿童医院血液肿瘤科的发热患者。研究结果显示，有71例HLH患者表现出一种特定的细胞因子模式，即IFN-γ和IL-10水平显著升高，但IL-6水平轻度升高。这种特异性细胞因子谱对HLH病例可以提前3~13 d做出诊断，解决了HLH发作的早期诊断问题，且具有很高的准确性，IFN-γ和IL-10对HLH的诊断准确率分别达到99.5%和92.8%，当使用IFN-γ>75 pg/mL和IL-10>60 pg/mL 的标准时，特异性达到98.9%，敏感性达到了93.0%^[5,6]。

细胞因子有助于HLH的鉴别诊断

细胞因子对区分HLH和其他高炎症反应疾病如脓毒症、川崎病等疾病具有重要意义。对比脓毒症，有研究显示EBV-HLH患者的IL-10、IFN-γ、IL-10/IL-6 和 IFN-γ/IL-6 较脓毒症患者高（P<0.001），而IL-6较脓毒症患者低（P<0.05）^[7]；对比川崎病，IFN-γ是一项重要指标，川崎病患者的IFN-γ在正常范围内，而HLH患者IFN-γ升高^[8,9]。

细胞因子对原发性HLH和继发性HLH的鉴别也有意义。有研究显示IL-4和IFN-γ水平较低的HLH患者发生原发性HLH的可能性更高，且Th1/Th2细胞因子谱可用作快速鉴别诊断原发性和继发性HLH的附加工具^[10]。

细胞因子在预后中的价值

在预后方面，细胞因子可用于识别HLH早期死亡风险，指导治疗决策。一项旨在探究细胞因子是否可以用于预测HLH儿童早期死亡的回顾性研究，纳入95例中国儿童HLH患者。研究结果显示，白蛋白≤27.75 g/L、LDH≥3707.5 U/L和IL-10≥456 pg/ml是早期死亡的独立预后因素，且同时具备的危险因素越多，过早死亡风险越大^[11]。

综上可见，细胞因子从发病到诊断，再到预后，在HLH的诊疗过程中贯穿始终。在HLH的诊疗中用好细胞因子，十分必要。

其实部分诊断标准中已经开始探索细胞因子的作用，如Hscore中提到，炎性细胞因子的模式（IFN-γ和 IL-10水平升高，IL-6水平仅轻度升高）对继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（sHLH）具有很高的诊断准确性，并且可能是区分HLH与感染及监测患者的有用方法^[12]。另有基于Th1/Th2细胞因子监测的HLH治疗法则也在HLH鉴别诊断和分层治疗方面表现出有利作用^[13]。相信随着对细胞因子研究的不断深入，纳入细胞因子的诊疗模式的不断验证，HLH患者的未来会愈加光明。

专家简介

汤永民 教授  主任医师  博士生导师

• 浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤中心主任
• 国际组织细胞学会科学委员会成员
• 中国细胞因子与疾病联盟主席
• 国家儿童白血病诊治研究专家委员会委员
• 国家儿科中心儿童血液肿瘤联盟副主任委员
• 中国抗癌协会小儿肿瘤专委会主任委员
• 第16届中华医学会儿科分会小儿血液学组副组长
• 浙江省小儿血液学组组长
• 浙江省儿童白血病诊治技术研究中心副主任
• 浙江省医学会血液学会副主任委员
• 浙江省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员
• 浙江省医师协会血液学分会副会长
• 中国医师协会儿科医师分会小儿血液肿瘤专业委员会委员兼秘书长
• 中国医药生物技术协会单克隆抗体专委会第三届委员会常务委员
• 浙江省抗癌协会第七届理事会理事
• 浙江省抗癌协会第七届血液淋巴肿瘤专业委员会副主任委员
• 美国ECFMG执业医师资格证

参考文献：
1. David C, et al. N Engl J Med 2020;383:2255-73.2. Griffin G, et al. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2020 Aug;34 （4):101515.3. 张垚,汤永民. 儿童噬血细胞综合征的研究进展[J]. 中国小儿血液与肿瘤杂志,2020,02:112-117.4. Yang SL, et al. Cytokine. 2016 Sep; 85:14-7.5. Yongmin Tang, et al. Br J Haematol. 2008 Oct;143(1):84-91.6. Xiao-Jun Xu, et al. J Pediatr. 2012 Jun;160(6):984-90.e1.7. Xiu-Cui Han, et al. J Crit Care. 2017 Jun;39:72-77.  8. Yong-Min Tang, Xiao-Jun Xu. ScientificWorldJournal. 2011 Mar 22;11:697-708.9. Yinghu Chen,  et al. Pediatr Hematol Oncol. 2010 Apr;27(3):244-9.10. Yuanyuan Chen,et al. Ital J Pediatr.2016 May 21;42(1):50.11. Ze-Bin Luo, et al. Cytokine. 2017 Sep;97:80-85.12. Paul La Rosée, et al. Blood. 2019 Jun 6;133(23):2465-2477.13. Xiao-Jun Xu, Yong-Min Tang.World J Pediatr. 2020 Aug;16(4):333-340.  

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审批号：NP-19190，有效期：2022年11月10日。

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